Pod względem fabuły gra nie stanowi bezpośredniej kontynuacji oryginalnej trylogii z lat 90-tych. Zamiast tego na nowo opowiada historię pierwszego konfliktu ludzkości z agresywną cywilizacją obcych, która postanowiła skolonizować naszą planetę. W celu poradzenia sobie z pozaziemskim zagrożeniem powołana zostaje organizacja Extraterrestrial Combat Unit (w skrócie XCOM). Jej zadaniem jest nie tylko odparcie inwazji kosmitów, ale również odkrycie sekretów ich technologii. Gracz wciela się w głównodowodzącego organizacją.

Rozgrywka prowadzona jest na dwóch płaszczyznach - warstwa strategiczna toczy się w czasie rzeczywistym, podczas gdy bezpośrednie starcia z obcymi na powierzchni Ziemi są turowe. Tryb strategiczny pozwala nam na prowadzenie badań naukowych, odkrywanie sekretów technologii kosmitów oraz produkcję uzbrojenia i sprzętu. Działalność XCOM nie jest tania, więc sporo uwagi trzeba poświęcić stronie ekonomicznej. W radzie państw sponsorującej naszą organizację znajduje się szesnaście narodów i konieczne jest dbanie o ich zadowolenie z naszych rezultatów. Niektóre z nich zapełnią nam konta pieniędzmi, podczas gdy inne (np. nacje afrykańskie) skoncentrują się na dostarczaniu surowców. Wszystko to ma miejsce na dużej mapie obejmującej całą powierzchnię naszego globu. Z tego poziomu zakładamy bazę operacyjną, którą następnie zapełniamy podwładnymi i rozbudowujemy o nowe pomieszczenia oraz laboratoria.

Co pewien czas otrzymujemy wiadomość o odkryciu aktywności obcych i wyruszamy z oddziałem bojowym w celu wyeliminowania zagrożenia. Wtedy gra przestawia się w turowy tryb walki. Dowodzimy w nim niewielką grupką doskonale wyszkolonych żołnierzy i naszym zadaniem jest najczęściej zabicie wszystkich kosmitów na mapie. Podczas starć ogromną rolę odgrywa tzw. mgła wojny i linia wzroku postaci, a poległych jednostek nie da się wskrzesić po zakończeniu misji. W trakcie starć żołnierze nabywają punkty doświadczenia, które następnie wydajemy na rozwijanie ich umiejętności.

Większość misji (za wyjątkiem tych istotnych dla fabuły) generowana jest losowo, zarówno jeśli chodzi o kształt terenu, jak i umiejscowienie wrogich jednostek. Silnik gry umożliwia daleko idącą destrukcję otoczenia. Starcia dodatkowo uatrakcyjnia system morale żołnierzy. Niedoświadczeni podwładni łatwo panikują, a zgon kolegi z oddziału negatywnie wpływ na liczbę uzyskanych punktów doświadczenia.